СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИХ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ К УРОВНЮ АЦЕТИЛХОЛИНА
Описание работы
Работа пользователя Н. Симакин
Добрый день! Уважаемые студенты, Вашему вниманию представляется курсовая работа на тему: «СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИХ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ К УРОВНЮ АЦЕТИЛХОЛИНА»
ACh – ацетилхолин
AChE – ацетилхолинэстераза
BChE – бутирилхолинэстераза
DMF – N, N-диметилформамид
PEG – полиэтиленгликоль
DIPEA – N,N-диизопропилэтиламином
tBHQ – трет-бутилгидрохинон
IC50 – концентрация полумаксимального ингибирования
SEM – средняя стандартная ошибка
Оглавление
Оглавление....................................................................................................... 2
Список сокращений и условных обозначений ............................................... 3
Введение........................................................................................................... 4
1. Синтез производных бензимидазола, обладающих ингибирующей активности к AChE и BChE. .............................................................................................................. 5
1.1. Синтез производных бензимидазола и ацилгидразонов......................... 5
1.2. Синтез производных бензимидазола и оснований Манниха.................. 7
1.3. Синтез производных бензимидазола из 4-фтор-3-нитробензойной кислоты. 8
1.4. Синтез производных бензимидазола, содержащих бензимидазольные и триазольные кольца............................................................................................................... 9
1.5. Синтез аналогов тиосемикарбазида основания Шиффа на основе бензимидазола. 10
2. Биологическая активность......................................................................... 12
2.1. Биологическая активность производных бензимидазола и ацилгидразонов. 12
2.2. Биологическая активность производных бензимидазола и оснований Манниха. 14
2.3. Биологическая активность производных бензимидазола из 4-фтор-3-нитробензойной кислоты.......................................................................................................... 18
2.4. Биологическая активность производных бензимидазола, содержащих бензимидазольные и триазольные кольца.................................................... 21
2.5. Биологическая активность аналогов тиосемикарбазида основания Шиффа на основе бензимидазола............................................................................................... 23
3. Выводы...................................................................................................... 26
Список цитируемой литературы.................................................................... 27
Вступление
Болезнь Альцгеймера - это возрастное нейродегенеративное заболевание головного мозга, при котором прогрессирует нейродегенерация, ухудшаются когнитивные функций и потерей памяти.
Причины возникновения и механизмы протекания болезни Альцгеймера еще полностью не изучена, но общие признаки, такие как внутриклеточная агрегация тау-белка, внеклеточные бета-амилоидные бляшки, избирательная потеря холинергических нейронов и повышенный окислительный стресс, считаются ключевыми патологическими признаками заболевания.
Холинергической гипотеза - одна из гипотез возникновения и прогрессирования БА. Согласно ей, уровень нейромедиатора ацетилхолина, который отвечает за холинергическую передачу, снижается в холинергических синапсах. Концентрацию ACh можно увеличить путем ингибирования AChE и BChE, которые участвуют в расщеплении ACh. Было замечено, что снижение активности AChE сопровождается увеличением активности BChE, что можно рассматривать как альтернативные механизмы распада ацетилхолина. Поскольку AChE и BChE поддерживают действие друг друга, то соответственно эффективно не селективное ингибирование AChE, а двойное. Долгое время не было единого мнения о роли бутирилхолинэстеразы при БА. Однако появилось множество сообщений, согласно которым уровень BChE увеличивается в центральной нервной системе пациентов с БА. На сегодняшний день единственными пятью препаратами, одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, являются четыре ингибитора холинэстеразы: такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и мемантин, антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA). Все они, кроме такрина, до сих пор используются в медицинской практике.
Так же есть еще одна гипотеза, согласно которой окислительный стресс играет важную роль в развитии болезни Альцгеймера. Снижение антиоксидантной способности мозга приводит к прогрессированию нейродегенерации. Из-за этого имеет смысл улучшить систему антиоксидантной защиты ткани мозга от окислительного стресса. Сообщается, что снижение окислительного стресса и улучшение антиоксидантной защиты эффективно замедляют развитие болезни Альцгеймера, также обнаружено, что антиоксиданты обладают нейропротекторным действием. Реактивные формы кислорода, такие как супероксидные, гидроксильные и пероксильные радикалы, являются причинами окислительного стресса, связанного с патогенезом болезни Альцгеймера. Антиоксиданты, в состав которых входят фенолы и ароматические амины, разрывают цепи в результате реакции с пероксильными радикалами. Токоферол, пара-кумаровая кислота, феруловая кислота и кофейная кислота являются наиболее известными антиоксидантными агентами, имеющими фенольную группу. Так же, многие соединения, несущие бензимидазольную кольцевую систему, обладают антиоксидантной активностью.
Список цитируемой литературы
1. Abdul, L. New multitarget directed benzimidazole-2-thiol-based heterocycles as prospective anti-radical and anti-Alzheimer's agents / L. Abdul, B. Samina, A. Sardar // Journal of Drug Development Research. – 2020 –
2. Ayse, S. A. Mannich-Benzimidazole Derivatives as Antioxidant and Anticholinesterase Inhibitors: Synthesis, Biological Evaluations, and Molecular Docking Study / S. A. Ayse, S. Gorkem, C. Gunes // Journal of Arch. Pharm. Chem. Life Sci. – 2017 – Vol. 350. –
3. Yeong, K. Y. Synthesis, characterization, and molecular docking analysis of novel benzimidazole derivatives as cholinesterase inhibitors / K. Y. Yeong, A. A. Mohamed, C. W. Ang // Journal of Bioorganic Chemistry. – 2013 – Vol. 49. – P. 33–39.
4. Ulviye, A. C. Synthesis and AChE-Inhibitory Activity of New Benzimidazole Derivatives / A. C. Ulviye, N. S. Begüm, L. Serkan // Journal of Molecules. – 2019 – Vol. 24.
5. Bushra, A. Synthesis of Benzimidazole–Based Analogs as Anti Alzheimer’s Disease Compounds and Their Molecular Docking Studies / A. Bushra, R. Fazal, T. Muhammad // Journal of Molecules. – 2020 – Vol. 25.
ACh – ацетилхолин
AChE – ацетилхолинэстераза
BChE – бутирилхолинэстераза
DMF – N, N-диметилформамид
PEG – полиэтиленгликоль
DIPEA – N,N-диизопропилэтиламином
tBHQ – трет-бутилгидрохинон
IC50 – концентрация полумаксимального ингибирования
SEM – средняя стандартная ошибка
Оглавление
Оглавление....................................................................................................... 2
Список сокращений и условных обозначений ............................................... 3
Введение........................................................................................................... 4
1. Синтез производных бензимидазола, обладающих ингибирующей активности к AChE и BChE. .............................................................................................................. 5
1.1. Синтез производных бензимидазола и ацилгидразонов......................... 5
1.2. Синтез производных бензимидазола и оснований Манниха.................. 7
1.3. Синтез производных бензимидазола из 4-фтор-3-нитробензойной кислоты. 8
1.4. Синтез производных бензимидазола, содержащих бензимидазольные и триазольные кольца............................................................................................................... 9
1.5. Синтез аналогов тиосемикарбазида основания Шиффа на основе бензимидазола. 10
2. Биологическая активность......................................................................... 12
2.1. Биологическая активность производных бензимидазола и ацилгидразонов. 12
2.2. Биологическая активность производных бензимидазола и оснований Манниха. 14
2.3. Биологическая активность производных бензимидазола из 4-фтор-3-нитробензойной кислоты.......................................................................................................... 18
2.4. Биологическая активность производных бензимидазола, содержащих бензимидазольные и триазольные кольца.................................................... 21
2.5. Биологическая активность аналогов тиосемикарбазида основания Шиффа на основе бензимидазола............................................................................................... 23
3. Выводы...................................................................................................... 26
Список цитируемой литературы.................................................................... 27
Вступление
Болезнь Альцгеймера - это возрастное нейродегенеративное заболевание головного мозга, при котором прогрессирует нейродегенерация, ухудшаются когнитивные функций и потерей памяти.
Причины возникновения и механизмы протекания болезни Альцгеймера еще полностью не изучена, но общие признаки, такие как внутриклеточная агрегация тау-белка, внеклеточные бета-амилоидные бляшки, избирательная потеря холинергических нейронов и повышенный окислительный стресс, считаются ключевыми патологическими признаками заболевания.
Холинергической гипотеза - одна из гипотез возникновения и прогрессирования БА. Согласно ей, уровень нейромедиатора ацетилхолина, который отвечает за холинергическую передачу, снижается в холинергических синапсах. Концентрацию ACh можно увеличить путем ингибирования AChE и BChE, которые участвуют в расщеплении ACh. Было замечено, что снижение активности AChE сопровождается увеличением активности BChE, что можно рассматривать как альтернативные механизмы распада ацетилхолина. Поскольку AChE и BChE поддерживают действие друг друга, то соответственно эффективно не селективное ингибирование AChE, а двойное. Долгое время не было единого мнения о роли бутирилхолинэстеразы при БА. Однако появилось множество сообщений, согласно которым уровень BChE увеличивается в центральной нервной системе пациентов с БА. На сегодняшний день единственными пятью препаратами, одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, являются четыре ингибитора холинэстеразы: такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и мемантин, антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA). Все они, кроме такрина, до сих пор используются в медицинской практике.
Так же есть еще одна гипотеза, согласно которой окислительный стресс играет важную роль в развитии болезни Альцгеймера. Снижение антиоксидантной способности мозга приводит к прогрессированию нейродегенерации. Из-за этого имеет смысл улучшить систему антиоксидантной защиты ткани мозга от окислительного стресса. Сообщается, что снижение окислительного стресса и улучшение антиоксидантной защиты эффективно замедляют развитие болезни Альцгеймера, также обнаружено, что антиоксиданты обладают нейропротекторным действием. Реактивные формы кислорода, такие как супероксидные, гидроксильные и пероксильные радикалы, являются причинами окислительного стресса, связанного с патогенезом болезни Альцгеймера. Антиоксиданты, в состав которых входят фенолы и ароматические амины, разрывают цепи в результате реакции с пероксильными радикалами. Токоферол, пара-кумаровая кислота, феруловая кислота и кофейная кислота являются наиболее известными антиоксидантными агентами, имеющими фенольную группу. Так же, многие соединения, несущие бензимидазольную кольцевую систему, обладают антиоксидантной активностью.
Список цитируемой литературы
1. Abdul, L. New multitarget directed benzimidazole-2-thiol-based heterocycles as prospective anti-radical and anti-Alzheimer's agents / L. Abdul, B. Samina, A. Sardar // Journal of Drug Development Research. – 2020 –
2. Ayse, S. A. Mannich-Benzimidazole Derivatives as Antioxidant and Anticholinesterase Inhibitors: Synthesis, Biological Evaluations, and Molecular Docking Study / S. A. Ayse, S. Gorkem, C. Gunes // Journal of Arch. Pharm. Chem. Life Sci. – 2017 – Vol. 350. –
3. Yeong, K. Y. Synthesis, characterization, and molecular docking analysis of novel benzimidazole derivatives as cholinesterase inhibitors / K. Y. Yeong, A. A. Mohamed, C. W. Ang // Journal of Bioorganic Chemistry. – 2013 – Vol. 49. – P. 33–39.
4. Ulviye, A. C. Synthesis and AChE-Inhibitory Activity of New Benzimidazole Derivatives / A. C. Ulviye, N. S. Begüm, L. Serkan // Journal of Molecules. – 2019 – Vol. 24.
5. Bushra, A. Synthesis of Benzimidazole–Based Analogs as Anti Alzheimer’s Disease Compounds and Their Molecular Docking Studies / A. Bushra, R. Fazal, T. Muhammad // Journal of Molecules. – 2020 – Vol. 25.
